Durante el período colonial, la ciudad conoció una gran
actividad comercial relacionada con el contrabando lucrativo.
En
1549, el oidor de la Real Audiencia de Santo Domingo, Miguel Díez de
Armendáriz, en nombre de la corona española encomendo este sitio al capitán de caballería Domingo de Santa Cruz. Esta encomienda
desapareció en 1559, cuando la viuda Ana Ximénez viuda de Santa Cruz, fue desplazada por el segundo encomendero de Galapa, Pedro de
Barros, quien se llevó
arbitrariamente a toda la población que estaba en condiciones de trabajar.
Entre 1627 y 1637,
Nicolás de Barros y de la Guerra, bisnieto de Pedro de Barros, segundo
encomendero de Galapa, fundó la hacienda San Nicolás de Tolentino a
orillas del caño La Tablaza y permitió a sus encomendados libres que construyeran sus viviendas dentro de los límites de la
misma, de tal manera que trabajaran la tierra para ser productivos y mantuvieran
sus familias. Después de la muerte de
Nicolás de Barros, llegaron a vivir a la hacienda personas
por motivos de salud, edad, o por mantener una relación de compadrazgo con el
dueño de la hacienda, asi como
indígenas procedentes de Malambo y Galapa.

Para
1681, la hacienda era considerada un sitio, y agregandole sus zonas
aledañas era conocida como Barrancas de San Nicolás. A inicios del siglo XVIII,
Barranquilla contaba con habitantes blancos, indígenas, mulatos y zambos. En
este periodo se construyeron sus dos primeras iglesias, San Joseph y San
Nicolás. Sus actividades principales fueron el contrabando y el comercio, Sabanilla
se convierte en un puerto satélite marítimo muy importante para Barranquilla,
gana importancia como puerto fluvial y el volumen de su comercio aumenta debido
a las reformas borbónicas.
En 1720, el gobierno
colonial establece el Sitio de Libres de las Barrancas de San Nicolás a cargo
de un alcalde pedáneo. En 1747 fue constituida en parroquia y se le llama
Sitio e iglesia de San Nicolás de Barranquilla
En 1772 fue erigida en corregimiento del mismo partido, con juez letrado. En 1777 segun el censo de Juan García Turín,
el primero de Barranquilla y los municipios del Atlántico. El Sitio y
feligresía de San Nicolás de Barranquilla tiene 2.586 almas, 526 vecinos, 42
esclavos, 3 naturales y 4 sacerdotes.